|
NSAIDs ו - Coxibs 2007
סיכונים וסיכויים
פרופ' משה טישלר, מנהל מחלקה פנימית ב'
בית חולים "אסף הרופא", צריפין
כאב מהווה חלק בלתי נפרד מן המחלות הראומטיות, בין אם מדובר במחלות על רקע דלקתי או מחלות על רקע שחיקתי.
הטיפול בבעיות הכאב בחולים הסובלים ממחלות ראומטיות הינו מורכב ובעל נדבכים רבים. אולם, אבני היסוד בטיפול בכאב במחלות הראומטיות הן קבוצת התרופות נוגדות הדלקת הלא-סטרואידליות
.(Non Steroidal Antiinflummatory Drugs - NSAIDs)קבוצת תרופות זו, אשר יצאה לשוק בשנות השישים של המאה הקודמת, עם גילוי תכשירי ה-Indomedacin וה- Ibuprofen חוללה שינוי מהפכני בטיפול בכאב בכלל ובטיפול בכאבים הקשורים למחלות ראומטיות בפרט.
הפופולאריות של תכשירים אלה הלכה וצברה תאוצה עם השנים, וכיום הם מהווים כ- 5% מכלל המרשמים בארה"ב ועלותם המשוערת היא כ-70 מיליארד דולר לשנה.
בנוסף לכך, תכשירים מסוימים מקבוצת ה-NSAID נפוצים כיום אף ללא מרשם, ועלותם המוערכות זהה לזו של תרופות המרשם.
מנגנון פעולה
הבסיס המדעי לפעולתם של ה- NSAIDs נעוץ בעיכוב האנזים (COX) cycloxygenase אשר אחראי על הפיכת החומצה הארכידונית לפרוסטאגלנדינים. (ר' תמונה מס' 1).
כתוצאה מהפעלת אנזים ה- COX , נוצרים מספר רב של פרוסטאגלנדינים, הכוללים מחד את PGE2 האחראי לתהליך יצירת הדלקת ומאידך את ה- PGI2 וה- Thromboxane A2, שתפקידם העיקרי הינו בשמירת ההומאוסטזיס וההגנה על מערכות הגוף השונות.
בתחילת שנות התשעים של המאה העשרים נמצא כי האנזים COX אינו אנזים אחיד אלא מורכב משני אנזימים COX-1 ו- COX-2.
האנזים COX-1 הינו בעל ביטוי קבוע בתאים, בעוד שהאנזים COX-2 אינו בעל ביטוי קבוע ומיוצר בתאים בתגובה לתהליך דלקתי.
פרוסטאגלנדינים הנוצרים כתוצאה מפעילות COX-1, אחראים על השלמות ההומאוסטטית של הגוף ומשתתפים בהגנה על רירית הקיבה, שמירה על התפקוד הכלייתי ושמירה על תפקוד הטסיות.
לעומתם, פרוסטאגלנדינים שמקורם ב- COX-2 אחראים על התהליך הדלקתי בגוף ועל תהליכים הקשורים בממאירות. הגם כי מקובל היה לחשוב כי פרוסטאגלנדינים אלה אינם בעלי ביטוי קבוע ונוצרים כתגובה לתהליך דלקתי, נתגלה לאחרונה שניתן למצוא אותם באופן קבוע במערכת העצבים המרכזית ובקנה הנשימה.
עבודות מחקריות שנערכו בשנתיים האחרונות גילו, כי קיים אנזים נוסף במערכת זו - COX-3, המיוצר על ידי הגן של COX-1 ובא לידי ביטוי בקליפת המוח ובלב. אנזים זה מעוכב על ידי תכשירים משככי כאב פשוטים כמו paracetamol (אקמול) ו-dipyrone (אופטלגין) וגם על ידי חלק מתכשירי ה- NSAIDs.
מחד, עיכוב תהליך יצור הפרוסטאגלנדינים על ידי ה- NSAIDs יוצר השפעה חזקה על הורדת הפרוסטאגלנדינים מקבוצה E, דבר המתבטא באפקט אנטי-דלקתי ומשכך כאב אך מאידך, משפיע לרעה על חדירות כלי הדם ותהליך האיגור של הטסיות.
בניגוד ל- Acetyl Salicylic acid (אספירין), אשר עושה אצטילציה לאנזים COX ומעכב את פעולתו באופן בלתי הפיך, הרי שתכשירים מקבוצת ה- NSAIDs מעכבים את האנזים באופן הפיך, כאשר העיכוב קשור לזמן מחצית החיים של תכשירים אלה בסרום.
ככלל, כל תכשירי ה- NSAIDs מעכבים גם את COX-1 וגם את COX-2 ואולם, קיים שוני במידת העיכוב האנזימטי בין התכשירים השונים. תכשירים כמו Piroxicam (אקסיפן, פלדן) ו-Indomethacin (אינדוביס, אינדוקוליר) מעכבים באופן בולט יותר את COX-1 ואילו Meloxicam, Etodolac (אתופן) ו- Nimesulide(מסוליד) מעכבים יותר את COX-2.
עם גילוי האנזים COX-2 פותחו תכשירים אשר מעכבים אנזים זה באופן סלקטיבי וכמעט אינם משפיעים על COX-1. קבוצה חדשה זו נקראת Coxibs ועליה נמנים תכשירים כמו Celecoxib (סלקוקס, סלברה, סלקוקסיב – טבע), רופאקוקסיב )ויוקס(, Lumiracoxib ו- Etoricoxib (ארקוקסיה) (1).
פרמקולוגיה
כל תכשירי ה- NSAIDs נספגים באופן כמעט מלא ממערכת העיכול ובעלי קישור של מעל ל- 95% לאלבומין בסרום. רוב התכשירים עוברים מטבוליזם בכבד ומופרשים בשתן כאשר מיעוטם (Piroxicam, Sulindac, Indomethacin) בעלי מחזור אנטרוהפטי, דבר המגדיל את זמן מחצית החיים שלהם בסרום.
במקביל לנוכחותם בסרום, ניתן למצוא את ה- NSAIDs גם בנוזל הסינוביאלי אך ריכוזם שם אינו גבוה.
חלק מן התכשירים כמו Brufen ו- Indomethacine מסיסים בשומן ולכן חודרים גם את מערכת העצבים המרכזית, דבר המגביר את תופעות הלוואי הכרוכות בחדירות זו.
תופעות לוואי
הפאטו-טוקסיות (Hepatotoxicity) - הפרעות אנזימטיות כבדיות הינן שכיחות, אך בדרך כלל אינן מתבטאות בעלייה של אנזימי כבד מעל לפי 2 מהנורמה ואינן מצריכות את הפסקת הטיפול. נתקבלו דיווחים אודות אי ספיקת כבד כתוצאה משימוש ב- Diclofenac (דיקלופנק, וולטרן, אביטרן, בטרן, קאטאפלאם) ו-Sulindacובחולים עם מחלה כבדית קודמת.
רגישות יתר ואסטמה
תופעות של רגישות יתר ופריחות אלרגיות נצפו כמעט בכל ה- NSAIDs. אנשים הסובלים מנזלת אלרגית, אסתמה ופוליפים נזאליים מצויים בסיכון גבוה יותר לפתח תופעות אנפילקטיות. החמרה בתדירות וחומרת התקפי האסתמה נצפתה באחוז לא מבוטל של חולים המטופלים במגוון תכשירי NSAIDs וזאת עקב עיכוב PGI2 שהינו בעל אפקט ברונכו- דילאטורי.
יש לעקוב ביתר קפדנות אחר שימוש ב- Celecoxib באנשים הרגישים לתכשירי סולפא עקב מרכיב הסולפא במבנהו המולקולרי.
תופעות המטולוגיות
הטסיות המכילות רק COX-1 ועוברות איגור עקב הפרשת Thromboxane. לכן, עיכוב האנזים COX-1 הקיים בתכשירים הלא-סלקטיביים גורם להפרעה באיגור הטסיות והגברת הסיכון לדמם. כמו כן ה- NSAIDs מתחרים עם ה- Warfarin על אתרי הקישור שלו על גבי האלבומין, דבר הגורם להארכת זמן הפרותרומבין ולהגברת הסיכון לדמם בחולים המטופלים בנוגדי קרישה במקביל.
הפרעות כלייתיות
השפעתם של ה- NSAIDs על התפקוד הכלייתי כוללת מספר סוגי פגיעות במערכת זו. הפרוסטאגלנדינים והפרוסטאציקליניים אחראים על שמירת זרימת הדם התוך כליתי ומעבר של מים ואלקטרוליטים דרך הטובולים הכליתיים.
כל ה- NSAIDs ללא יוצא מן הכלל, בעלי פוטנציאל לגרום לירידה בסינון הפקעיתי (GFR) עד כדי אי ספיקת כליות חריפה. תופעה זו שכיחה יותר באנשים הסובלים מסוכרת, אי ספיקת לב, יתר לחץ דם, אי ספיקה כלייתית קודמת וממצבים של נפח דם ירוד (hypovolemia). עיכוב יצירת פרוסטאגלנדינים בתוך רקמת הכליה יוצרת מצב של היפואלדוסטרוניזם עם ערכי רנין נמוכים, דבר העלול לגרום להיפרקלמיה ומודגש ביותר בחולים המקבלים בנוסף גם חוסמי ACE.
ההשפעה הכלייתית הטובולרית של חלק מה- NSAIDs באה לידי ביטוי גם בצבירת מים ונתרן, ועקב כך מופיעה בצקת פריפריות אשר ניתן לגלותה באופן קליני ב- 2-3% מהחולים המטופלים בתכשירים אלה.
הפרעות במערכת העיכול
תופעות הלוואי המשמעותיות ביותר בטיפול ב- NSAIDs קשורות במערכת העיכול עקב פגיעה בהפרשת הריר המגן על דופן הקיבה והמעי הדק וחשיפתה לחומצה. הפגיעות הגסטרואינטסטינליות כוללות מגוון רב של סימפטומים ביניהם כאבי בטן, צרבת, בחילות והופעת כיבים ושינויים ארוזיבים בוושט, בקיבה, בתריסריון וברירית המעי הדק.
תוצאות הפגיעה בריריות מערכת העיכול עלולות לגרום לניקוב הקיבה,הופעת כיבים, דימומים בדרכי העיכול, הופעת חסימות והצרויות ומוות.
דיווחים של רשות התרופות האמריקאית FDA)), מעריכים כי הסיכון לפגיעה ולסיבוכים במערכת העיכול כתוצאה משימוש ב- NSAIDs הוא 2-4% לשנה.
ככלל, הסיכון לפתח פגיעה במערכת העיכול, כפי שבא לידי ביטוי במספר רב של מחקרים קליניים, הינו פי 4-5 להופעת כיב בקיבה ולהתפתחות סיבוכים משמעותיים בדרכי העיכול כמו כיב, התנקבות ודמם.
גורמי הסיכון המגבירים את השכיחות של פגיעה במערכת העיכול כוללים גיל מבוגר, סיפור של מחלה פפטית קודמת, שימוש ב- NSAIDs אחרים במקביל ובסטרואידים, עישון וקיום מחלות ראומטיות אחרות כמו RA.
מחקרים אנדוסקופיים מבוקרים גילו ששכיחות הפגיעות במערכת העיכול רבה יותר מאלה הבאות לידי ביטוי קליני ונעה בין 15-30% מכלל המטופלים ב- NSAIDs (2).
תופעות לוואי אחרות
בשימוש ב- NSAIDs נצפו מספר רב של תופעות לוואי ששכיחותן נמוכה ואלה כוללות:
א. פגיעות שונות במערכת העצבים המרכזית כמו בלבול וטשטוש, מנינגיטיס אספטית והפרעות
התנהגות.
ב. נויטרופניה וטרומבוציטופניה.
ג. תמונה של פנאומוניטיס עם אאוזינופוליה.
ד. סגירה מוקדמת של ductus arteriosus בעוברים לאמהות הנוטלות NSAIDs.
קבוצת ה- Coxibs
קבוצה זו כוללת מספר תרופות המעכבות את האנזים COX-2 באופן סלקטיבי. יתרונם של תכשירים אלה הוא באפקט האנטי דלקתי שלהם שהינו זהה לאלה של קבוצת ה- NSAIDs הלא סלקטיביים עם הפחתה ניכרת בתחלואה המוגברת במערכת העיכול.
מספר רב של עבודות קליניות ועבודות שכללו בדיקות אנדוסקופיות הראו ירידה בולטת בהסתמנות הקלינית במערכת העיכול עם ירידה דרמטית בממצאים האנדוסקופיים והפחתת שכיחות הכיבים והאירוזיות לאלו של קבוצות הביקורת שנטלו placebo.
בגלל חוסר קיומו של COX-2 בטסיות הדם פחתו באופן ניכר גם תופעות הדמם הקשורות לטיפול ב- NSAIDs הלא סלקטיביים.
אולם, מבחינת השפעה הכלייתית הכוללת לא נצפה כל הבדל בין קבוצת ה- coxibs לקבוצת ה- NSAIDs הלא סלקטיביים.
המערכת הקרדיוואסקולרית והשימוש ב NSAIDs
הורדתו של ה- Rofecoxib(Vioxx) מהמדפים בספטמבר 2004, בו נצפה סיכון של 1.92 לפתח מאורעות קרדיווסקולריים לאחר 18 חודש של טיפול רצוף בתרופה, פתח "מחול השדים" סביב תפקידם של ה- NSAIDs ובמיוחד ה- Coxibs בכל הנוגע לבטיחותם הקרדיווסקולארית.
מניתוח של מחקרים רבים שנערכו בעבר הן עם NSASIDs לא סלקטיביים והן עם Coxibs אחרים נמצאו תוצאות סותרות וזאת עקב סוגי המחקרים, הרכב האוכלוסייה שהשתתפה בהם, נטילת אספירין במקביל לתרופות וכו'. חשוב לציין כי מחקרים אלה לא נערכו באופן ייחודי לבדיקת תחלואה קרדיווסקולרית אלא מחקרים תצפיתיים עליהם בוצעו ניתוחים סטטיסטיים באופן רטרוספקטיבי.
בעקבות אי הבהירות הקיימת הוציאו הן רשויות הבריאות האירופאיות והן רשות התרופות האמריקאית אזהרות לגבי שכיחות יתר של מאורעות קרדיווסקולאריים הן בחולים הנוטלים NSAIDs והן בחולים הנוטלים COXIBS לאורך זמן ממושך תוך המלצה לשימוש מושכל בתרופות אלו (3).
למעשה המחקר הפרוספקטיבי היחיד שפורסם עד היום ואשר הינו יעודי לבחינת התחלואה הקרדיווסקולארית בחולים המקבלים לאורך זמן Coxibs עוסק בתכשיר Etoricoxib .
מחקר זה הוכיח כי התחלואה והתמותה הקרדיווסקולארית של תכשיר זה במתן ממושך של עד 36 חודש אינה שונה מזו הנמצאת ב NSAIDs הלא סלקטיביים.
סיכום
קבוצת תכשירי ה NSAIDs הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים הינה יעילה ובטוחה לשימוש במצבי כאב שונים הן בתחום הדלקתי והן בתחומים אחרים.לאור המגבלות הקיימות ותופעות הלוואי העלולות להופיע במערכות שונות תוך כדי שימוש יש לשקול את המתן שלהן בכל חולה באופן פרטני ולעשות בהן שימוש מושכל לרווחת החולה הסובל.
ספרות
Rainsford KD Anti-inflammatory drugs in the 21st century
Subcell Biochem 2007 :42: 3-27.
Moore RA, Derry S, Phillips CJ, McQuay HJ. NASIDs , Coxibs and gastrointestinal harm: review of clinical trials and clinical practice.
BMC Musculoskelet Disord 2006:7:79.
Chen LC ,Ashcroft DM . Do selective COX-2 inhibitors increase the risk of
cardiovascular events?
J Clin Pharm Ther 2006:31:565-76.
תמונה מספר 1
מנגנון הפעולה של קבוצת ה NSAIDs
|
