|
פארמקוגנטיקה: הרעלת מורפין בילוד של אם הנוטלת קודאין
מאת: גדעון קורן וחברים, אונטריו קנדה.
תרגום: ד"ר גיל תומר, ארגון רוקחות בישראל
פורסם ב: Lancet (2006) 368:704
באפריל 2005 נולד, לאחר הריון מלא, בלידה ואגינלית, ילוד ממין זכר, אשר ביום השביעי התקשה ביניקת חלב וסבל מתשישות. ביום ה-11 ציין רופא ילדים, כי הילוד חזר ועלה למשקל שבו נולד. אולם, ביום ה-12 נראה כי עורו של הילוד אפור, וצריכת החלב שלו קטנה. הילוד נמצא מת ביום ה-13. נתיחה לאחר המוות לא הצביעה על חריגות אנטומיות. בדמו של הילוד נמצא במדידה ב-MS-GC מורפין (מטבוליט של קודאין) בריכוז 70ng/ml. אצל ילודים היונקים חלב מאמהות אשר נוטלות קודאין צפוי ריכוז אופייני של מורפין בדם בתחום של 0-2.2ng/ml1. במקרה זה האם קיבלה מרשם לתכשיר משולב, אשר מכיל 30 מ"ג של קודאין ו-500 מ"ג של פרצטמול, בכדי להקל על כאבים לאחר הלידה (בתחילה 2 טבליות כל 12 שעות. מהיום השני הופחת המינון לחצי בגלל עצירות ונמנום). האם נטלה את התרופה במשך 2 שבועות. בעקבות תזונה לא נאותה של הילוד, האם שמרה חלב ביום העשירי, ומאוחר יותר נבדק ריכוז המורפין בחלב זה. הריכוז היה 87ng/ml. תחום הריכוזים הטיפוסי של מורפין בחלב-אם לאחר נטילה חוזרת של קודאין הוא 1.9-20.5 ng/ml במינון של 60 mg אחת ל-6 שעות.
בוצעה אנליזה של הגנוטיפ של ציטוכרום P450 2D6(CYP2D6), האנזים אשר מבצע קטליזה של ה-O-demethylation של הקודאין למורפין2. נמצא, כי האם היא הטרוזיגוטית לגן האללי (allele) של CYP2D6*2A, עם שכפול גן של CYP2D62x2, אשר מסווג כמטבולייזר מהיר ביותר (אולטרה-מהיר). הגנוטיפ הזה מוביל ליצירה מוגברת של מורפין מקודאין, המתאים לעצירות ולנמנום אשר מהם האם סבלה3. לסבא מצד האם, לאבא ולילוד היו שני גנים אלליים פונקציונליים של CYP2D6(CYP2D6*1/*2), אשר מסווגים כמטבולייזרים נרחבים. הסבתא מצד האם הייתה מטבולייזרית אולטרה-מהירה.
התמונה הקלינית והמעבדתית מתאימה להרעלת אופיואיד (opioid), אשר גרמה למות הילוד. רוב ההשפעות של שיכוך כאבים ודיכוי מערכת העצבים המרכזית של הקודאין הם פועל יוצא מן המטבוליזם שלו למורפין על-ידי CYP2D62. לילודים יש קושי בסיסי ביכולת לפרק ולפנות מורפין. קודאין הוא מרכיב נפוץ בתרופות, אשר משמשות לשיכוך של כאבים שמופיעים לאחר לידה טבעית או לאחר ניתוח קיסרי. האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים מסווגת את הקודאין כמתאים לשימוש בזמן הנקה, למרות שלא קיים די מידע בכדי לתמוך בהמלצה כזאת4. המקרה הנוכחי מוכיח, שפולימורפיזם של CYP2D6 עלול להוות סכנת חיים לגבי חלק מן הילודים היונקים. בהתחשב בכך, שהשכיחות של ה-CYP2D6 האולטרה-מהירים היא 1% בפינלנד ודנמרק, 10% ביוון ובפורטוגל ו-29% באתיופיה, יש לפולימורפיזם זה חשיבות קלינית5. ניתן לשקול אימוץ של מספר גישות בכדי למנוע רעילות המסכנת את חיי הילודים (טבלה I). מעקב דקדקני אחר אמהות, המיניקות ונוטלות קודאין בו זמנית, ואחר הילודים שלהן, עשוי להיות יעיל. מעקב כזה צריך לכלול בדיקה של האם ושל הילוד, כאשר אחד מהם או שניהם סובלים מסימפטומים, שעשויים להיות קשורים להרעלת אופיואידים, כגון: נמנום או צריכה נמוכה מדי של חלב. המכשור לבדיקת ריכוזי מורפין אינו נמצא בהכרח בכל בתי החולים, אולם בכל חשד להרעלה, Naloxone יכול להחזיר את הגלגל לאחור וכך גם לאבחן את הרעלת האופיואיד.
מעבר לכל, הימנעות משימוש בקודאין במהלך הנקה, ושימוש בו רק כאופציה שנייה או שלישית במקרים של כאב שאינו מטופל בהצלחה, יכולים למנוע תופעה זאת. ללא כל קשר לגישה הקלינית הננקטת, לא ניתן לראות בקודאין תרופה בטוחה לכל הילודים במהלך ההנקה.
הערת מתרגם:
יש לשים לב, כי פרט לאקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים, גם ארגון הבריאות העולמי (WHO) מסווג כיום את הקודאין כ"בטוח בהנקה". זאת למרות ששכיחות המטבוליזרים האולטרה-מהירים בחלק מהאוכלוסיות עשויה להיות גבוהה.
הערת העורכת:
הערת העורכת:
יש לציין שבפורמולציות נוגדות הכאבים בארץ מינון הקודאין נמוך יחסית: 10-15 מ"ג (בהשוואה לתכשירים נוגדי שיעול, המכילים 20-30 מ"ג)
כמו כן, האקדמיה האמריקאית לילדים מגדירה את הקודאין כ "מתאים בהנקה " (compatible)
עפ"י ספרו שלMedication and Mother’s Milk -Thomas W. Hale, מהדורת 2004:
הוא מסווג כ- L3 ׁ(הטווח הקיים הואL1-5) שמשמעו שהתרופה נחשבת לבטוחה במידה בינונית ("moderately safe").
יש לציין כי תגובת הילוד גבוהה יותר במהלך התקופה הניאונאטאלית ובייחוד בשבוע-שבועיים הראשונים לאחר הלידה. המינונים שהמונוגרף מתייחס אליהם הם מינונים אנלגטיים של 15-60 מ"ג כל 4-6 שעות
טבלה I
|
חסרונות
|
יתרונות
|
פעולה
|
|
אפשרות לכאב שאינו מטופל בהצלחה
|
מונע רעילות אפשרית לילוד
|
להימנע מקודאין בזמן הנקה ולהשתמש בפרצטמול או ב-NSAIDs
|
|
מינון תת-אופטימלי לטיפול בכאב של האם לאחר לידה;
המינון עלול עדיין להיות גבוה לילודים של מטבולייזריות אולטרה-מהירות
|
ממזער את הסיכון לרעילות אפשרית
|
להימנע ממינונים גבוהים (240 מ"ג ליום) של קודאין למשך יותר ממספר ימים
|
|
אבדן יתרונות ההנקה
|
מונע רעילות אפשרית לילוד
|
להימנע מהנקה בזמן נטילת קודאין
|
|
התפתחות חרדה אצל ההורים; אבחנות חיוביות-שגויות לרעילות
|
מאפשר להתערב מוקדם ולמנוע רעילות מסוכנת
|
לדווח ולעקוב אחר סימני רעילות אופיואיד אצל האם והילוד
|
|
יקר;
אינו נמצא בשימוש שיגרתי
|
מאפשר לגלות אמהות בסיכון לעודף ייצור של מורפין
|
לבדוק את ה-CYP2D6 גנוטיפ של האם
|
References:
1. Meny RG, Naumburg EG, Alger LS, Brill-Miller H, Brown S. Codeine and the breastfed neonate. J Hum Lact 1993; 9: 237-240
2. Meyer UA. Pharmacogenetics of adverse drug reactions. Lancet 2000; 356: 1667-1671.
3. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004; 351: 2827-2831.et al.
4. Committee on Drugs. American Academy of Pediatrics. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001; 108: 776-789.
5. Cascarbi I. Pharmacogenetics of cytochrome P4502D6: genetic background and clinical implication. Eur J Clin Invest 2003; 33 (suppl 2): 17-22.
|
