בטיחות אציקלוביר במתן פומי

 

ד"ר עמיחי פרלמן, רוקח קליני, פנימית, הדסה הר הצופים

 

אציקלוביר, ואלאציקלוביר (אשר עובר מטבוליזם לאציקלוביר) ופאמציקלוביר הינן תרופות אנטי-ויראליות אשר נחשבות ליעילות בהפחתת משך, חומרה, סיבוכים ושיעור הישנות של זיהומי הרפס סימפלקס והרפס זוסטר.

תופעת לוואי מוכרת של אציקלוביר במתן לוריד הינה פגיעה כלייתית אקוטית (עד כדי צורך בדיאליזה), אשר מופיעה בדרך כלל תוך ימים ספורים מתחילת השימוש בתרופה, ואשר חולפת לרוב לאחר הפסקתה ומתן הידרציה. ההשערה הרווחת הינה שפגיעה זו מתרחשת בשל המסיסות הנמוכה של אציקלוביר, ושקיעת התרופה בצורת קריסטלים אשר פוגעים בטובולי בכליה. בשל הסיכון לפגיעה כלייתית אקוטית, הנחיות רישום התרופה ממליצות להקפיד על אינפוזיה איטית של התרופה (על פני 1-2 שעות), להפחית מינון בחולים עם אי-ספיקת-כליות כרונית, לצמצם שילוב עם תרופות נפרוטוקוסיות אחרות ולהקפיד על הידרציה.

לאור המנגנון המשוער לפגיעה הכלייתית, הסבירות לפגיעה דומה במתן התרופה באופן פומי היא לכאורה נמוכה, שכן הזמינות הביולוגית של התרופה הינה נמוכה (10-30% ביחס למתן לוריד), קצב הגעתה לדם איטי, ריכוזי השיא המדווחים של התרופה לאחר מתן פומי במצב steady state נמוכים יותר מפי 10 ביחס למתן לוריד, והמחקרים המבוקרים באציקלוביר פומי לא הצביעו על סיכון לרעילות כלייתית בדרך מתן זו. עם זאת, ישנם מספר דיווחי מקרה בספרות על פגיעה כלייתית אקוטית בשימוש באציקלוביר במתן פומי, יתכן על רקע שילוב עם גורמי סיכון נוספים (כגון אי-ספיקת-כליות כרונית ודה-הידרציה) או על רקע מנגנון פגיעה אימנולוגי.

תופעת לוואי משמעותית נוספת, אך נדירה יחסית, של אציקלוביר הינה פגיעה נוירולוגית עם הסתמנות שעלולה לכלול אגיטציה, רעד, בלבול, הזיות, מיוקלונוס וירידה בהכרה. תופעה זו תוארה בייחוד במטופלים עם אי-ספיקת-כליות כרונית וגיל מתקדם. ישנם גם מספר דיווחים על תופעות לוואי נוירולוגיות במתן פומי של התרופה. מנגנון הפגיעה אינו ידוע, אך דווחה קורלציה בין רמות אציקלוביר ובייחוד מטבוליט של התרופה, לבין התופעה, ופינוי התרופה והמטבוליט בדיאליזה מהווה טיפול אפשרי (ואולי גם מסייע באבחנה במקרה שזיהוי הגורם לתסמינים אינו ברור).

בשל דיווחי המקרה על רעילות כלייתית ונוירולוגית במתן פומי, והשימוש הרווח בתרופה בקרב קשישים, אשר מהווים קבוצת סיכון לתופעות לוואי תלויות מינון של תרופות, קבוצה קנדית בדקה את בטיחות הטיפול באציקלוביר פומי באוכלוסיה הקשישה. במחקר תצפיתי שפרסמה הקבוצה ב-2013, נערכה השוואה בין הסיכון לאשפוז עם פגיעה כלייתית אקוטית (לפי קוד אבחנה ולפי מדדי מעבדה) עד 30 יום לאחר שימוש באציקלוביר וואלאציקלוביר במתן פומי, ביחס לסיכון לאחר שימוש בפאמציקלוביר שאינה נחשבת נפרוטוקסית. במחקר, שכלל מעל 160,000 מטופלים מעל גיל 65, לא נמצא סיכון מוגבר לפגיעה כלייתית עם אציקלוביר או ואלאציקלוביר פומי וללא הבדל בתת-אוכלוסיות (כולל מטופלים עם רקע של אי-ספיקת-כליות כרונית). לצד התוצאות המעודדות של המחקר, יש לציין שהוא מאופיין במגבלות הכרוכות בהיותו מחקר תצפיתי ובשימוש בנתונים ממאגר נתוני תיקים ממוחשבים (כדוגמת תת-תיעוד של אבחנת אי-ספיקת-כליות ביחס להגדרות מקובלות לאבחנת פגיעה כלייתית אקוטית).

קבוצה זו פרסמה ב2014 מחקר נוסף שבחן אם קיים קשר בין מתן אציקלוביר וולציקלוביר במתן פומי במינון גבוה, או בחולים עם אי-ספיקת-כליות-כרונית, לבין סיכון מוגבר לאשפוז עם CT ראש דחוף (מדד שנבחר בתור מרקר לתופעות לוואי נוירולוגיות משמעותיות) ולתמותה תוך 30 יום. המחקר בדק נתונים של כ-27,000 מטופלים מעל גיל 65 ולא מצא קשר בין מינון התרופות, או שימוש בהן באי-ספיקת-כליות, לבין סיכון מוגבר לאשפוז עם CT ראש דחוף או לתמותה. גם כאן התוצאות מעודדות, אך מוגבלות בשל אופי המחקר והמדד הגס להערכת השאלה הנבדקת.

לסיכום, השימוש באציקלוביר כרוך בסיכון מסוים לתופעות לוואי נפרוטוקסיות ונוירוטוקסיות, אך הממצאים הקיימים תומכים בכך שתופעות לוואי אלו נדירות מאוד במתן פומי. להפחתת הסיכון לתופעות לוואי של אציקלוביר הנחיות הרישום ממליצות על נקיטת אמצעי זהירות ובכללם הפחתת מינון התרופה במטופלים עם אי-ספיקת-כליות-כרונית (גם במתן פומי), שמירה על הידרציה, צמצום שילוב עם תרופות נפרוטוקסיות ומתן באינפוזיה איטית.

 

 

Lamm NN et al. Risk of Acute Kidney Injury from Oral Acyclovir: A Population-Based Study. Am J Kidney Dis. 2013; 61(5):723-729

Lamm NN et al. Higher dose versus lower dose of antiviral therapy in the treatment of herpes zoster infection in the elderly: a matched retrospective population-based cohort study. BMC Pharmacol Toxicol. 2014 Sep 4;15:48. doi: 10.1186/2050-6511-15-48