קנאבינואידים מבוססי ראיות: טיפול באפילפסיה

 

תקציר

מעבר להשפעות הפסיכואקטיביות, הרגעה, אופוריה קלה או תחושת high , בקנאביס קיימות השפעות רפואיות מגוונות המכסות מספר תחומים. בהתוויות הרפואיות המוכרות כיום על-ידי משרד הבריאות לשימוש בקנאביס רפואי נכללים שבעה תחומים: נוירולוגיה, כאב, טיפול פליאטיבי, אונקולוגיה, גסטרואנטרולוגיה, מחלות זיהומיות ופסיכיאטריה. הראיות המדעיות בטיפול בקנביס להתוויות השונות לא תמיד שלמות וחד משמעותיות עקב מספר מצומצם של משתתפים, בעיות מתודיות במחקרים ודיווחים סובייקטיביים מצד המטופלים. סקירה זו תסכם את המאמרים העיקריים והעדכניים בתחום האפילפסיה. מלבד העיניים האדומות והטרוטות, קנביס מקושר למספר תופעות לוואי אשר גם יפורטו במאמר.

מבוא

אפילפסיה הנה הפרעה נוירולוגית כרונית, המתאפיינת בהתקפים אפילפטיים חוזרים (לפחות 2) בהפרש של מעל 24 שעות והופעתם אינה מקושרת עם גורם מידי שניתן לזיהוי. אפילפסיה כוללת פרכוסים מסוגים שונים, הנבדלים זה מזה בחומרה, בהסתמנות, בגורמים, בהשלכות ובטיפול. כ-1 מתוך 26 סובלים מאפילפסיה שיכולה להתרחש בכל גיל אם כי זאת מחלה נפוצה ביותר בילדים ובקשישים.

בנוסף למחלת האפילספיה קיימים גם תסמונות אפילפטיות כמו: Lennox-Gastaut syndrome, Doose syndrome ו-Dravet syndrome . תסמונת אפילפטיות מוגדרת כהפרעה פרכוסית המאופיינת באוסף סימנים וסימפטומים המופיעים יחדיו. תסמונות אלה מוגדרות לפי קליניקה ספציפית, אטיולוגיה, אנטומיה, גיל הופעת הסימפטומים, חומרת המחלה, משך המחלה, הביטוי ב EEG והפרוגנוזה.

תסמונת Lennox-Gastaut היא צורה קשה יחסית לטיפול של אפילפסיה המופיעה בילדים בין גיל שנתיים לגיל שש. התסמונת באה לידי ביטוי בתדירות גבוהה של התקפים מסוגים שונים. בחלק ניכר מהחולים ניתן לראות גם בעיות התנהגותיות, בעיות פסיכולוגיות ולקות שכלית. תסמונת Doose מופיעה בדרך כלל בילדים לפני גיל שנתיים ומדובר במחלה גנטית עקב השכיחות הגבוהה יחסית של התסמונת בבני משפחה. הפרוגנזה בתסמונת Doose יכולה להיות שפירה וחולפת או גרועה כשבחלקם האפילפסיה ממשיכה עם פיגור למרות שההתקפים מפסיקים. בתסמונת Dravet הפרכוס מתחיל בשנת החיים הראשונה, בדרך כלל בחודשים 5-8 לאחר טריגר כמו חום. לאחר גיל שנה הילד סובל מהתקפים מיוקלונים, atypical absence והתקפים מוקדיים. בדומה לתסמונת האחרונות גם ב-Dravet קיים קשר גנטי ופיגור שכלי.

אפילפסיה וקנאביס

כמעט שליש מהחולים באפילפסיה עמידים לטיפול המקובל, תופעה הגורמת לתחלואה קשה ותמותה מוגברת. טיפולים מבוססי קנאביס לאפילפסיה יצרו עניין רב, אך הראיות המדעיות לכך הנן מצומצמות. אם זאת, אפילפסיה הינה התוויה מוכרת לטיפול בקנאביס על פי נוהל 106, רישיונות לשימוש בקנאביס1,2. טיפול זה מאושר בעיקר לאפילפסיה עמידה לטיפול, לאחר כשלון של לפחות חמש תרופות אנטי-אפילפטיות רשומות כמונותרפיה או כמשלב תרופות, והינה מאופיינת בתדירות התקפים של לפחות התקף אחד לחודש תוך טיפול תרופתי מתועד. קנאביס מותווה גם למטופלים קטינים הסובלים מאפילפסיה קשה בלתי נשלטת, לאחר כשלון טיפולים מקובלים בלפחות חמש תרופות/טיפולים ובכללם עמידות או אי הצלחה באחד או יותר מהבאים: דיאטה קטוגנית, קוצב וגאלי, ניתוח.

המערכת האנדוקנאבינואידית מופעלת בצורה ניכרת כתגובה לפרכוס. מספר עבודות זיהו פגמים בתהליך היצור של אנדוקנבינואידים בחולים אפילפטיים. כמו כן, השפעת הקנאבינואידים על מודולצית תעלות אשלגן וקלציום אף תומכת בעקרונות הטיפול באפילפסיה. מחקרים פרה קליניים באגוניסטים ואנטגוניסטים לרצפטורי ה-CB1 הראו תוצאות חלוקות, אגוניסטים סינתטיים ו-Tetrahydrocanabinol(THC) עלולים לגרום לפרכוס או להפחיתו כתלות במינון. מאידך, מחקרים באנטגוניסטים סינתטיים ל-CB1 הורידו את סף הפרכוס (כלומר קל יותר לפרכס), מה שמחזק את ההשערה שקנאביס יכול לשמש כאנטיקונבולסנט.

חשוב להדגיש, שקנאביס מורכב גם מ-Cannbidiol (CBD), מרכיב לא פחות חשוב מ-THC שהוזכר לעיל. מחקרים פרה קליניים ב-CBD ונגזרותיו (Cannabinol, Cannabidivarin) היו קונסיסטנטיים בכך שהצליחו להראות את פעילותם כנוגדי פרכוס. להבדיל מ-THC, CBD ונגזרותיו אינן פועלות ישירות על קולטני CB1 במערכת העצבים המרכזית, הם משפיעות על תעלות TRP פרה סינפטיים וכך גורמות לירידה בנוירוטרנסמיטורים אקסיטטורים כמו Glutamate, אשר מורידים אקסיטציה ואקטוב.

למרות המחקרים הפרה קליניים בקנאביס וההיגיון הפרמקולוגי שעומד מאחוריהם, המידע ממחקרים קליניים בבני אדם אינו רחב מספיק כדי להצדיק המלצה גורפת לשימוש בקנאביס כחלק מהנחיות הטיפול באפילפסיה. ב-2014 מתפרסם Cochrane systematic review שנשען על 4 מחקרים קליניים רנדומליים, שכללו 48 חולים אפילפטיים בלבד, שעברו רנדומיזציה לתוספת טיפול ב-Cannabidiol. מדגם מחקר קטן, מידע על שיטת הרנדומיזציה חסר והטיות במחקר הובילה לכך שלא ניתן להסיק כיום על יעילותם של קנאבינואידים לטיפול באפילפסיה. אי לכך, מחקר זה הראה שמינונים של 200-300 מג Cannabidiol לא צפויות לגרום לתופעות לוואי והרעלה3. סקירה שיטתי שבוצעה על ידי ה-American Academy of Neurology עולה בקנה עם מסקנות ה-Cochrane. מספר מחקרים אפידמיולוגים וסיפורי מקרה מתארים ירידה בעוצמה ותדירות ההתקפים ביניהם מחקר case control מוכיח ירידה בסיכון לפרכוס ראשון בקרב גברים שצורכים קנאביס (odds ratio, 0.36; 95% confidence interval, 0.18 to 0.74)4,5. מנגד ישנם סיפורי מקרה שדנים דווקא בגירוי הפרכוס בחולי אפילפסיה5. תוצאות ראשוניות ממחקר פרוספקטיבי שהחל ב-2013 ונתמך ע"י ה- FDA, מראה כי שימוש בתכשיר בשם Epidiolex (מיצוי קנאביס 99% CBD, 0.01% THC) הובילה לירידה חציונית של 54% בפרכוסים בחולים אפילפטיים6. מחקר open-label שנעשה בשיתוף עם 11 מרכזים לאפילפסיה בארה"ב בחולים המאובחנים באפילפסיה עמידה בגילאים 1-30, הראה כי Cannabidiol השיג הפחתה של 36.5% בחציון תדירות פרכוסים מוטוריים(IQR 0–64·7)2.

מחקר רטרוספקטיבי שבוצע בחמש מרפאות אפילפסיה בישראל בילדים עמידים לתרופות אנטיאפילפטיות בגילאים (1-18)הראה כי שימוש בשמן קנאביס המכיל CBD:THC ביחס של 20:1 גרם לירידה בתדירות ההתקפים ב-89% מהילדים, 18% מהילדים דיווחו על ירידה של כ-75-100% מההתקפים ורק 7% מהילדים דיווחו על החמרה בפרכוס והפסיקו להשתמש בתכשיר. מעבר לכך, נצפה שיפור בהתנהגות וערנות, שפה, תקשורת, מיומנויות מוטוריות ושינה בקרב הילדים צורכי הקנאביס7. מחקר שסקר אלף תשע מאות תגובות בפייסבוק, מתוכם נכללו: שלוש עשרה ילדים עם תסמונת Dravet, ארבעה היו תסמונת Doose, ואחד תסמונת לנוקסגסטו ואחד אפילפסיה אידיופטית. המספר הממוצע של תרופות אנטי אפילפטיות שנצרכו לפני השימוש בקנאביס היה 12. נבדקה השפעת קנאביס מועשר ב- Cannabidiolלטיפול בהתקפים בילדים, על פי המחקר: (16 מתוך 19 הורים), דיווח ועל ירידה בתדירות ההתקפים של ילדם בעת נטילת קנאביס מתוכם שניים דיווחו על חופש מוחלט מהתקפים, 42% (שמונה) דיווחו על ירידה של יותר מ- 80% בתדירות התקפים, ו-32% (שישה) דיווחו על ירידה של 25-60% בהתקפים8.

בטיחות

תופעות לוואי נפוצות שדווחו במחקרים הנ"ל: נמנום (21%), שלשול (17%), עייפות (17%) וירידה בתיאבון (16%).נמנום ועייפות יכולים לנבוע גם בשל עליה בריכוזים של המטבוליט הפעיל של Clobazam, באמצעות עיכוב CYP2C19על ידי CBD. אינטראקציה בין CBD ו-Clobazam אף יכולה למסך על תוצאות המחקרים ולהוסיף ליעילות ה-CBD. אינטראקציות בין קנאביס ותרופות אנטיאפילפטיות יכולה להיות לכאן או לכאן, Phenytoin, Carbamazepine ו-Topiramate מאקטבים אנזימי CYP שמפרקים CBD ו-THC ומנגד Valproate מעכב את פירוק הקנבינואידים.

סיכום

בשורה התחתונה ממחקרים אלה עולה כי טיפול ב-Cannabidiol מסייע בהפחתה בתדירות ההתקפים אפילפטיים ואילו Tetrahydrocannabinol עלול להחמיר את מצב המחלה. בשל מדגם קטן ומספר מחקרים מצומצם, נדרשים מחקרים רנדומליים נוספים על מנת לחזק את הטענה ש-CBD מטיב לחולים עם אפילפסיה עמידה.

ביבליוגרפיה:

  1. משרד הבריאות נוהל 106

https://www.health.gov.il/hozer/DR_106.pdf

  1. Devinskyet al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy:an open-label interventional trial. Lancet Neurol., 15, 270–78 (2015).
  2. Devinsky O, Sullivan J, Friedman D, et al. Epidiolex (cannabidiol) in treatment resistant epilepsy. Presented at the annual meeting of the American Academy of Neurology, Washington, DC, April 18–25 (2015).
  3. Brust JC, Ng SK, Hauser AW, Susser M. Marijuana use and the risk of new onset seizures. Trans Am Clin Climatol Assoc., 103, 176-181 (1992).
  4. Dan L. Longo. Cannabinoids in the trearment of Epilepsy.N Engl J Med.,373, 1048-1058 (2015).
  5. Devinsky O, Sullivan J, Friedman D, et al. Epidiolex (cannabidiol) in treatment resistant epilepsy. Presented at the annual meeting of the American Academy of Neurology, Washington, DC, April 18–25 (2015).
  6. Tzadok M et al. CBD-enriched medical cannabis for intractable pediatric epilepsy: The current Israeli experience. Seizure, 35, 41-44 (2016).
  7. Porter B, Jacobson C.Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Behav., 3, 574-577 (2013).