מתן מקביל של DOAC+EIAED

 

ד"ר עמיחי פרלמן, רוקח קליני, בי"ח הדסה

 

קווי מנחה ממליצים על הימנעות משימוש מקביל ב-DOAC's ובתרופות אנטי אפילפטיות אשר עושות אינדוקציה לאנזים CYP3A4 (EIAED) עקב אינטראקציה תיאורטית אשר יכולה להוביל לרמות תת-תרפוייטיות של DOAC וכישלון טיפולי. במקרה הבא מתוארת אינטראקציה משמעותית בין Phenobarbital ו-Rivaroxaban ולאחר מכן עם Apixaban.

גבר, בן 82 אשר התקבל למחלקה שיקומית בבית החולים לאחר קטיעת גפה מתחת לברך.

אבחנות ברקע: AF, יתר לחץ דם, מחלת כליות כרונית (eCrCl=49mL/min) ואפילפסיה. אבחנת האפילפסיה ניתנה בגיל 18 לאחר פרכוס טוני קלוני והמטופל נוטל Phenobarbital 100mg פעם ביום למשך יותר מ-3 עשורים. מהמידע הקיים המטופל לא חווה אירועי פרכוס נוספים במהלך השנים אך מספר מבדקי EEG הציגו תוצאות לא תקינות.

המטופל החל טיפול ב-Rivaroxaban 7 חודשים טרם הקבלה הנוכחית עם מינון מותאם לתפקוד הכלייתי ( 15 מ"ג פעם ביום). חודש לאחר תחילת הטיפול ב-Rivaroxaban הוא התקבל לבית החולים עקב כיחלון ברגלו השמאלית. טומוגרפיה ממוחשת הציגה מפרצת עורק בית הירך השמאלי. מינון מקסימלי של Rivaroxaban נמדד והוא היה 100ng/mL, באופן משמעותי נמוך מריכוז אשר נבדק במחקרי פאזה 3 ב-Rivaroxaban (189-419 ng/mL). בנקודה זו טיפול האנטי קואגולציה של המטופל הומר ל-Enoxaparin ותוכנן ניתוח. ביום שבו המטופל היה צריך לעבור ניתוח רמות ההמוגלובין שלו צנחו מ100 ל- 60 g/L. הוא אובחן עם דימום רטרופריטוניאלי ספונטני והניתוח בוטל. עקב התדרדרות כללית במצבו של המטופל והחמרה האיסכמיה ברגלו בוצעה כריתת גפה מתחת לברך שמאל.

לאחר הקטיעה המטופל שוחרר עם טיפול של Enoxaparin אשר לאחר מכן הוחלף ל-Apixaban טרם קבלתו לשיקום. בשלב זה המטופל נטל Apixaban 2.5mg*2/day, מינון אשר מתאים למטופל אשר עומד לפחות ב2 מתוך 3 קריטריונים: גיל מעל 80, משקל מתחת ל-60 ק"ג וקריאטנין בסרום מעל 133 micromole/L. המטופל כאמור מעל גיל 80, שוקל 70 ק"ג וקריאטנין בסרום היה 145 micromole/L. המטופל המשיך ליטול Phenobarbital. בזמן שהמטופל שהה במחלקה השיקומית, הוא נטל במקביל Apixaban ו-Phenobarbital. המטופל והניורולוג לא רצו להחליף את הטיפול האנטי אפילפטי והמטופל סירב להמיר את הטיפול ל-Warfarin ולכן הוחלט למדוד את רמות ה-Apixaban בדם על מנת להעריך את חשיבות האינטראקציה בין Apixaban ו-Phenobarbital.

ריכוז מקסימלי של Apixaban (3 שעות לאחר המנה) נמדד פעמיים והיה באופן משמעותי נמוך (50 ng/ml , 35.8 ng/ml). מהטווח שנמדד במחקרים (91-321 ng/mL). מינון ה-Apixaban הועלה ל-5mg*2/day ונמדד מחדש לאחר 3 ימים. ריכוז ה-Apixaban היה כעת 120ng/mL בתאם לריכוזים אשר נמדדו במחקר ה-ARISTOTLE. המטופל נותר יציב מבחינה קלינית במהלך תקופת המעקב, eCrCl נע בין 44-51 ml/min. ריכוזי ה-Apixaban נמדדו מחדש חודש ושלושה חודשים מאוחר יותר ונותרו יציבים כמתואר בגרף הבא:

 

 

12.9.18

 

קווי המנחה הקיימים ממליצים להימנע משילוב של טיפול מקביל ב-DOAC ו-EIAED עקב אינטראקציה תיאורטית אשר יכולה להוביל לריכוזים תת-תרפוייטים של DOAC וכשל טיפולי, עם זאת קיים מידע מוגבל על אינטראקציה זו מבחינה מעשית בקליניקה.

מספר דיווחי מקרה של PK ותוצאים קליניים עקב מתן מקביל של DOAC ו-EIAED בהם דווח על ריכוזים נמוכים של DOAC וסיבוכים טרומבואמבוליים חמורים. ב-4 מקרים האינטראקציה נשלטה על ידי מעבר לטיפול ב-VKA, גם ל-VKA יכולה להיות אינטראקציה עם EIAED אך בהם המינון מותאם לפי ערכי INR של המטופל.

המקרה המתואר מציג שהטענות לגבי אינטראקציה תיאורטית בין DOAC ו- EIAED מוצדקות והן יכולות להוביל לרמות תת תרפוייטיות של Rivaroxaban ו-Apixaban. במקרה זה האינטרקציה נשלטה על ידי התאמת מינון בהתאם לריכוז התרופה בדם כפי שנבדק במחקרים, עם זאת אין ל-Apixaban או Rivaroxaban ריכוזי יעד בסרום. דרושים מחקרים נוספים בנושא בכדי להבין בצורה טובה יותר את הסוגיה.